Nacido en Oviedo en 1883, al fallecer su padre en 1891, se trasladó a Bilbao con su madre, conociendo el desamparo y las dificultades económicas. Vendió periódicos y novelas por entregas, tuvo una infancia dura de la que sacó su conocimiento de la taquigrafía, que aprendió con notable aprovechamiento, lo que le procuró su primer trabajo en " La Voz de Vizcaya". En 1901 se pasó a "El Liberal", periódico republicano donde haría labores de taquigrafía y reportero del que llegaría a ser Director y Propietario.

Fundó con Tomás Meabe, Eulogio Urréjola y otros, las Juventudes Socialistas de Bilbao, en 1903, formando parte de su Comité Ejecutivo. Afiliado al PSOE desde 1899, ocupó en él diversos cargos. Fue Concejal del Ayuntamiento de Bilbao y Diputado Provincial, puestos ambos en los que demostró una gran capacidad e iniciativa. Frente a la candidatura de Perezagua, Prieto recibió el apoyo del Partido Republicano, consiguiendo así aunar a todas las fuerzas de la izquierda. La conjunción republicano-socialista consiguió frenar el auge del Partido Nacionalista Vasco.

En 1918 obtuvo por primera vez un escaño en las Cortes, donde su proverbial agilidad mental, su ingenio y su memoria le hicieron temible. Fue un ejemplo de orador parlamentario de enormes recursos, improvisador felicísimo y contundente contradictor.

Entre sus innumerables discursos se recuerdan especialmente el que pronunció los días 21 y 22 de Noviembre de 1922 sobre las responsabilidades del desastre militar de Marruecos, en relación con el informe conocido por Expediente Picasso, donde enumera los vicios que corroen al Ejército y que llevaron en 1921 al hundimiento de la Comandancia de Melilla; o el 18 de Mayo de 1934, réplica al de Calvo Sotelo, enjuiciando la triste herencia social y económica de la Dictadura de Primo de Rivera.

En representación del Partido, participó en el Pacto de San Sebastián que preparó el Gobierno Provisional de la República , en el que ocupó la cartera de Hacienda, desde la que tuvo que hacer frente al problema creado por los asustadizos y los nostálgicos de la Monarquía , que evadían capitales, provocando la baja de la peseta. Desde Diciembre de 1931 a Septiembre de 1933 ocupó la cartera de Obras Públicas y puso en ejecución un ambicioso plan de obras hidráulicas, ferrocarriles y carreteras, cuya realización supuso una dura batalla contra el paro. En este cargo, Prieto derrochó imaginación y visión de futuro, de forma que muchos de los proyectos que elaboró -Ferrocarril Madrid-Burgos, Plan Badajoz, Trasvase Tajo-Segura, entre otros-, han sido realizados posteriormente.

Tomó parte muy activa en la Revolución de Octubre (1934) contra el gobierno de las derechas, revolución sangrientamente reprimida por las tropas africanas mandadas por el General Franco.
Partidario de la alianza de los socialistas con los republicanos, tuvo una intervención decisiva en la sustitución de Alcalá Zamora por Azaña en la Presidencia de la República, tras el triunfo del Frente Popular en las elecciones de Febrero de 1936.

Su realismo al enjuiciar el deterioro de la vida política española y al prestar oídos a la sucia conspiración que se preparaba por algunos militares africanos, -"el Señor Prieto parece que quiere contarnos cuentos de miedo", dijo un personaje de entonces que le describe como el hombre mejor informado y atento al desarrollo de los sucesos, que hubiera querido atajar. Este sentido realista fue calificado de pesimismo por algunos. Incluso dentro del propio partido sus puntos de vista fueron duramente contestados por sectores importantes.

Formó parte del Gobierno Largo Caballero como Ministro de Marina y Aire (Septiembre de 1936 a Mayo de 1937) y desde esta fecha hasta Abril de 1938 como Ministro de Defensa del Gobierno Negrín.
Tras la derrota se estableció en México, donde organizó la Junta de Ayuda a los Republicanos Españoles (JARE) y posteriormente la Junta Española de Liberación que agrupó a republicanos y socialistas para luchar por el restablecimiento de la legalidad republicana y el derrocamiento del régimen de Franco.

Sin dejar nunca de intervenir en política, Indalecio Prieto fue periodista incisivo y brillante y un excelente escritor. Sus crónicas se han publicado en una lujosa edición en México, bajo los títulos "De mi vida", "Convulsiones de España", y "Palabras al Viento". También se ha publicado "Pasado y Futuro de Bilbao", un conjunto de tres conferencias pronunciadas en México, hechas con recuerdos de la villa y con ideas para resolver los problemas urbanísticos y humanos que plantea el crecimiento de la urbe bilbaína de la que Prieto fue un enamorado.